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    1. 行業動態 Industry News

      泌尿系統和男性生殖器官腫瘤

      發布時間:2021-07-24 14:39:14 | 來源:【藥物研發團隊 2021年7月24日】
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      泌尿系統和男性生殖器官腫瘤是指發生在泌尿系統和男性生殖器官任意部位的腫瘤,包括腎、腎盂、輸尿管、膀胱、尿路、前列腺、睪丸、陰莖等部位的腫瘤。其中腎盂以下為有管道的臟器,腔內均覆蓋尿路上皮,所接觸的內環境都是尿,致癌物質常通過尿液使尿路上皮發生腫瘤,所以腎盂、輸尿管、膀胱、尿道的尿路上皮腫瘤均有其共性,并可能多器官發病。由于尿液在膀胱內停留時間最長,所以引起的膀胱癌也最為常見。 泌尿系統腫瘤常在40歲以后發出,男性比女性多一倍左右。腎母細胞瘤和膀胱橫紋肌肉瘤是嬰幼兒疾病,男女發病率無差別。在泌尿系統腫瘤中,中國腎盂癌的發病率高于歐美國家。

      男性生殖器官腫瘤發生于睪丸、附睪、陰莖、前列腺、精囊、精索和輸精管部位。男性生殖系器官腫瘤在我國腫瘤疾病中雖不占最重要地位,但卻是泌尿外科疾病中最常見的疾病之一,且發病率和病死率均有增長的趨勢。常見的男性生殖器官腫瘤主要有:陰莖癌,睪丸腫瘤,前列腺癌,膀胱癌等。陰莖癌多見于40-60歲、有包莖或包皮過長的男性群體。開始表現為硬塊或紅斑,突起小腫物或經久不愈的潰瘍,由于包皮垢掩蓋未引起足夠重視。后期有血性分泌物自包皮口流出,腫瘤可突出包皮或穿破包皮呈菜花樣,表面壞死,滲出物有惡臭。腫瘤會繼續發展,侵犯全部陰莖和尿道海綿體。就診時常伴有區域淋巴結腫大。睪丸腫瘤較少見,但在陰囊部腫瘤中仍以睪丸腫瘤最為多見。睪丸腫瘤多發于20-40歲人群。臨床癥狀多不明顯,少數有疼痛。睪丸腫大,但仍保持原形,表面光滑,質硬而沉重。附睪、輸精管無異常。隱睪發生腫瘤時則在下腹部和腹股溝中出現腫物。睪丸腫瘤須與鞘膜積液、附睪炎等相鑒別。前列腺癌近年來的發病率有上升趨勢。臨床表現差別很大,與腫瘤的分型有關。早期常無明顯癥狀,部分患者或晚期已轉移患者可表現為腰背痛等?;颊哂新韵陌Y狀,消瘦、無力、貧血等。膀胱腫瘤高發年齡為50-70歲。男女比例為4:1.絕大多數以無痛性肉眼血尿就醫。血尿間歇出現,可自行停止或減輕。另有少數患者以尿頻、尿痛、排尿不暢及下腹部腫塊為起始癥狀。膀胱癌晚期可見下腹部浸潤性腫塊、嚴重貧血等。

      一、分類

      WHO泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類(2016版)將泌尿系統腫瘤分為腎臟腫瘤、尿路系統腫瘤、前列腺腫瘤、精囊腺腫瘤、睪丸和睪丸旁組織腫瘤、陰莖腫瘤。

      腎臟腫瘤

      腎臟腫瘤主要分為腎細胞腫瘤、腎母細胞性腫瘤、間葉性腫瘤、混合性上皮和間葉腫瘤、神經內分泌腫瘤、雜類腫瘤和轉移性腫瘤。

      1、腎細胞腫瘤

      腎細胞腫瘤主要分為透明細胞腎細胞癌、低度惡性潛能的多房性囊性腎腫瘤、乳頭狀腎細胞癌、遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌(HLRCC)相關性腎細胞癌、嫌色性腎細胞癌、集合管癌、腎髓質癌、小眼轉錄因子(MiT)家族易位性癌、琥珀酸去氫酶(SDH)缺陷性腎細胞癌、黏液小管和梭形細胞癌、管狀囊性細胞癌、獲得性囊性病相關性腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎細胞癌、腎細胞癌(未分類)、乳頭狀腺瘤、嗜酸細胞瘤、后腎性腫瘤、后腎性腺瘤、后腎性腺纖維瘤、后腎源性間質腫瘤。

      2、腎母細胞性腫瘤

      腎母細胞性腫瘤主要分為腎源性殘余、腎母細胞瘤、囊性部分分化性腎母細胞瘤、兒童囊性腎瘤。

      3、間葉性腫瘤

      間葉性腫瘤主要分為主要發生于兒童的間葉性腫瘤、透明細胞肉瘤、橫紋肌樣瘤、先天性中胚層腎瘤、嬰幼兒骨化性腎腫瘤、主要發生于成人的間葉性腫瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤因肉瘤/外周神經外胚葉腫瘤、血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、平滑肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、血管母細胞瘤、球旁細胞瘤、腎髓質間質細胞瘤、神經鞘瘤、孤立性纖維性腫瘤。

      4、混合性上皮和間葉腫瘤

      混合性上皮和間葉腫瘤主要分為囊性腎瘤、混合性上皮和間質腫瘤。

      5、神經內分泌腫瘤

      神經內分泌腫瘤主要分為高分化神經內分泌腫瘤、大細胞神經內分泌癌、小細胞神經內分泌癌、副節瘤、嗜鉻細胞瘤。

      6、雜類腫瘤

      雜類腫瘤主要有腎臟造血系統腫瘤、生殖細胞腫瘤。

      7、轉移性腫瘤。

      尿路系統腫瘤

      尿路系統腫瘤主要分為尿路上皮腫瘤、鱗狀細胞癌、腺性腫瘤、臍尿管癌、苗勒型腫瘤、神經內分泌腫瘤、黑色素細胞腫瘤、間葉性腫瘤、泌尿道淋巴造血系統腫瘤、雜類腫瘤、來自其他器官的轉移性腫瘤和擴散性腫瘤。

      1、尿路上皮腫瘤

      尿路上皮腫瘤主要分為浸潤性尿路上皮癌伴不同分化、巢狀(包括大巢狀,微巢狀,微乳頭狀)、淋巴上皮瘤樣腫、彌漫性/漿細胞樣/印戒細胞、肉瘤樣、巨細胞型、未分化型、富于脂質型、透明細胞型、非浸潤性尿路上皮癌、尿路上皮原位癌、乳頭狀尿路上皮癌(低級別)、乳頭狀尿路上皮癌(高級別)、低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤、尿路上皮乳頭狀瘤、內翻性尿路上皮乳頭狀瘤、尿路上皮增生、尿路上皮異型增生/非典型性。

      2、鱗狀細胞癌

      鱗狀細胞癌主要分為鱗狀細胞癌、疣狀癌、鱗狀細胞乳頭狀瘤。

      3、腺性腫瘤

      腺性腫瘤主要分為腺癌(非特殊型)、腸型、黏液型、混合型、 絨毛狀腺瘤。

      4、臍尿管癌。

      5、苗勒型腫瘤

      苗勒型腫瘤主要分為透明細胞癌、子宮內膜樣癌。

      6、神經內分泌腫瘤

      神經內分泌腫瘤主要分為小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌、高分化神經內分泌瘤、副節瘤。

      7、黑色素細胞腫瘤

      黑色素細胞腫瘤主要分為惡性黑色素瘤、痣、黑變病。

      8、間葉性腫瘤

      間葉性腫瘤主要分為橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管周上皮樣細胞腫瘤、血管周上皮樣細胞腫瘤(PEComa)、良性、惡性、孤立性纖維性腫瘤、平滑肌瘤、血管瘤、顆粒細胞瘤、神經纖維瘤。

      9、泌尿道淋巴造血系統腫瘤。

      10、雜類腫瘤

      雜類腫瘤主要分為Skene、Cowper和Littre腺的癌。   

      11、來自其他器官的轉移性腫瘤和擴散性腫瘤

      主要是上泌尿道腫瘤、起源于膀胱憩室的腫瘤、尿道尿路上皮腫瘤。

      前列腺腫瘤

      前列腺腫瘤主要分為上皮性腫瘤、神經內分泌腫瘤、間葉性腫瘤、淋巴造血系統腫瘤、雜類腫瘤、繼發性/轉移性腫瘤、精囊腺腫瘤、混合性上皮和間質腫瘤、雜類腫瘤等。

      1、上皮性腫瘤

      上皮性腫瘤主要分為腺性腫瘤(包括腺泡性腺瘤、萎縮型、微囊型、泡沫樣腺型、黏液(膠樣)型、印戒型、多形性巨細胞腺癌、肉瘤樣癌)、前列腺上皮內瘤變(PIN,高級別)、導管內癌(非特殊性)、導管腺癌(篩狀型、乳頭狀型、實性型)、尿路上皮癌、鱗狀細胞腫瘤(腺鱗癌、鱗狀細胞癌)、前列腺基底細胞癌、腺癌、鱗狀細胞癌。

      2、神經內分泌腫瘤

      神經內分泌腫瘤主要分為腺癌伴神經內分泌分化、高分化神經內分泌瘤、小細胞神經內分泌瘤、大細胞神經內分泌瘤。

      3、間葉性腫瘤

      間葉性腫瘤主要分為惡性潛能未定的間質腫瘤、間質肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤、孤立性纖維性腫瘤、惡性孤立性纖維性腫瘤、血管瘤、顆粒細胞瘤、神經鞘瘤、乳腺型肌纖維母細胞瘤、胃腸間質瘤(非特殊型)、脂肪肉瘤。

      4、淋巴造血系統腫瘤

      淋巴造血系統腫瘤主要分為彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病、B淋巴細胞性白血病/淋巴瘤。

      5、雜類腫瘤

      雜類腫瘤主要分為囊腺瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌樣瘤、生殖細胞腫瘤、透明細胞腺癌、黑色素瘤、副節瘤、神經母細胞瘤、絨毛膜癌、精原細胞癌、高分化神經內分泌瘤/類癌、淋巴瘤、尤因肉瘤。

      6、繼發性/轉移性腫瘤。

      7、精囊腺腫瘤。

      8、混合性上皮和間質腫瘤

      混合性上皮和間質腫瘤主要是囊腺瘤。

      睪丸和睪丸旁組織腫瘤

      睪丸和睪丸旁組織腫瘤主要分為衍生于原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)的生殖細胞腫瘤、精原細胞瘤、與原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)無關的生殖細胞腫瘤、性索-間質瘤、粒層細胞瘤、混合性及未分類性索-間質量腫瘤、睪丸雜類瘤、卵巢上皮型腫瘤、造血淋淋組織腫瘤、集合管和睪丸網腫瘤、睪丸旁腫瘤、精索與睪丸附件間葉性腫瘤、平滑肌瘤、骨骼肌瘤、纖維母細胞/肌纖維母細胞腫瘤、神經鞘瘤、精索與睪丸附件的其他間葉性腫瘤、睪丸繼發性腫瘤。

      1、衍生于原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)的生殖細胞腫瘤

      衍生于原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)的生殖細胞腫瘤主要分為非浸潤性生殖細胞腫瘤(原位生殖細胞腫瘤、小管內生殖細胞腫瘤的特殊類型一種組織學類型的單純性腫瘤)、精原細胞瘤、伴合體滋養細胞瘤性生殖細胞腫瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤(青春期后型)、滋養細胞腫瘤、絨毛膜癌、非絨毛膜癌性滋養細胞腫瘤、胎盤部位滋養細胞腫瘤、上皮樣滋養細胞腫瘤、囊性滋養細胞腫瘤、畸胎瘤(青春期后型)、畸胎瘤伴體細胞型惡性腫瘤、一種組織學類型以上的非精原細胞瘤性生殖細胞腫瘤、混合性生殖細胞腫瘤、不明類型的生殖細胞腫瘤、退化型生殖細胞腫瘤。

      2、與原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)無關的生殖細胞腫瘤

      與原位生殖細胞腫瘤(GCNIS)無關的生殖細胞腫瘤主要分為精母細胞瘤、畸胎瘤(青春期型)、皮樣囊腫、表皮樣囊腫、高分化神經內分泌腫瘤(單胚層畸胎瘤)、混合性畸胎瘤和卵黃囊瘤(青春期型)、卵黃囊瘤(青春期型)。

      3、性索-間質腫瘤

      性索-間質腫瘤主要分為單純性腫瘤、Leydig細胞瘤、惡性Leydig細胞瘤、大細胞鈣化型Sertoli細胞瘤、小管內大細胞玻璃樣變Sertoli細胞瘤。

      4、粒層細胞瘤

      粒層細胞瘤主要分為成人型粒層細胞瘤、幼年型粒層細胞瘤、纖維瘤-卵泡膜細胞瘤組腫瘤。

      5、混合性及未分類性索-間質腫瘤

      混合性及未分類性索-間質腫瘤主要分為混合性性索-間質腫瘤、未分類性索-間質腫瘤、含有生殖細胞及性索-間質成分的腫瘤、性腺母細胞瘤。

      6、睪丸雜類腫瘤。

      7、卵巢上皮型腫瘤

      卵巢上皮型腫瘤主要分為漿液性囊腺瘤、交界惡性漿液性細胞瘤、漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、黏液性交界性腫瘤、黏液性囊腺癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、Brenner瘤、幼年性黃色肉芽腫、血管瘤。

      8、造血淋巴組織腫瘤

      造血淋巴組織腫瘤主要分為彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(非特殊性)、結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)、漿細胞瘤、髓系肉瘤、Rosai-Dorfman病。

      9、集合管和睪丸網腫瘤

      集合管和睪丸網腫瘤主要分了腺瘤、腺癌。

      10、睪丸旁腫瘤

      睪丸旁腫瘤主要分為腺瘤樣瘤、間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤、附睪腫瘤、附睪囊腺瘤、乳頭狀囊腺瘤、附睪腺癌、鱗狀細胞癌、黑色素性神經外胚葉腫瘤、腎母細胞瘤、副節瘤。

      11、精索與睪丸附件間葉性腫瘤

      精索與睪丸附件間葉性腫瘤主要是脂肪細胞腫瘤,包括脂肪瘤、高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤。

      12、平滑肌腫瘤

      平滑肌腫瘤主要分為平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。

      13、骨骼肌腫瘤

      骨骼肌腫瘤主要分為橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎型、腺泡型、多形性、梭形細胞/硬化型。

      14、纖維母細胞/肌纖維母細胞腫瘤

      纖維母細胞/肌纖維母細胞腫瘤主要分為細胞性血管纖維瘤、乳腺型肌纖維瘤、深部(侵襲性)血管黏液瘤。

      15、神經鞘膜瘤。

      16、精索與睪丸附件的其他間葉性腫瘤

      精索與睪丸附件的其他間葉性腫瘤主要有血管瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤。

      17、睪丸繼發性腫瘤。

      陰莖腫瘤

      陰莖腫瘤主要分為惡性上皮性腫瘤、鱗狀細胞癌(非特殊型)、前驅病變、陰莖上皮內瘤變、黑色素細胞病變、陰莖間葉性腫瘤、良性腫瘤、陰莖淋巴瘤、陰莖繼發性腫瘤。

      1、惡性上皮腫瘤。

      2、鱗狀細胞癌(非特殊型)

      鱗狀細胞癌(非特殊型)主要分為疣狀癌、腺鱗癌、肉瘤樣鱗癌、混合性鱗狀細胞癌、基底樣鱗癌、濕疣樣(尖銳濕疣樣)癌、乳頭狀癌(非特殊型)、淋巴上皮瘤樣癌。

      3、前驅病變。

      4、陰莖上皮內瘤變(PelN)

      陰莖上皮內瘤變(PelN)主要分為低級別、高級別、疣狀PelN/基底樣PelN/疣狀-基底樣PelN、分化型PelN、Paget病。

      5、黑色素細胞病變。

      6、陰莖間葉性腫瘤。

      7、良性腫瘤

      良性腫瘤主要分為良性纖維組織細胞瘤、血管球瘤、顆粒細胞瘤、血管瘤、幼年性黃色肉芽腫、平滑肌瘤、淋巴管瘤、肌內膜瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性潛能未定、血管肉瘤、透明細胞肉瘤、皮膚隆突性纖維肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、上皮樣肉瘤、尤因肉瘤、巨細胞肌纖維母細胞瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、黏液性纖維肉瘤、未分化多形性肉瘤、骨外骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤。

      8、陰莖淋巴瘤。

      9、陰莖繼發性腫瘤。

      二、新版分類與舊版分類的不同之處

      2004年版WHO泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類的發布已有十幾年時間,隨著對腎臟腫瘤組織發生學和分子遺傳學研究的不斷深入,人們對已知的腎臟腫瘤有了新的認識,許多新的腎腫瘤實體及其獨特的臨床病理特征也被廣泛認知?;谶@些變化,新版WHO泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類于2016年春季正式發布。

      與舊版相比,2016年版WHO腎臟腫瘤分類納入了6種新的腎細胞癌亞型,另有4種尚未充分認識的腫瘤列為暫定的腎細胞癌亞型,并對某些原有類型腎腫瘤的認識進行了更新。腫瘤參照組織形態學、免疫表型、分子遺傳學特征和腎臟疾病背景等命名。神經母細胞瘤相關性腎癌現被認為是一組異質性腫瘤,包括了多種類型,如MiT家族易位性腎細胞癌等。因此新版WHO沒有單獨將其列為一類。但確實有一類嗜酸細胞性腎細胞癌發生于已有神經母細胞瘤的患者,這類腎癌被列為暫定的腎細胞癌亞型。

      腎細胞癌的預后指標

      腎細胞癌應用最廣泛的是1982年發布的Fuhrman分級系統。雖然應用廣泛,但該分級系統僅僅是基于對103例腎癌進行分析的結果,其中只有85例獲得隨訪,而且沒有考慮腎細胞癌的組織學分型。實踐應用中,該分級系統存在判讀困難及可重復性差等問題。因此在2016版WHO腎臟腫瘤新分類中,該系統被新的分級標準所取代,稱為WHO/ISUP分級系統。新的分級系統使用核仁明顯程度這一參數將腎細胞癌分為1~3級,4級為瘤細胞顯示明顯多形性的核、瘤巨細胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。該分級系統已經證實為透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌很好的預后指標,但嫌色細胞癌不適用于該系統。

      肉瘤樣及橫紋肌樣形態是另一個不良預后指標,并經常和可識別的癌性成分混合存在,診斷肉瘤樣形態無需最低面積比例限制,只要存在肉瘤樣分化就需要在報告中指出,并描述所占比例同時報告可識別的癌組織類型。

      腫瘤性壞死與腎細胞癌的預后不佳有關,需要評估包括肉眼和顯微鏡下可見的腫瘤性壞死。推薦在透明細胞腎細胞癌的常規報告中指出是否存在腫瘤性壞死及壞死成分的比例。

      腎細胞癌是具有高度血管化間質的腫瘤,因此脈管內腫瘤浸潤相對比較常見。但現有的證據還不足以證實腎細胞癌微血管浸潤是腎細胞癌的預后因子,不應整入腎細胞癌現有的TNM分期之中。

      腎細胞癌的組織形態學表型具有明顯的預后意義。透明細胞腎細胞癌的預后要差于乳頭狀腎細胞癌和腎嫌色細胞癌。而乳頭狀腎細胞癌又分為Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型預后好于Ⅱ型。集合管癌為高度惡性腫瘤,而透明細胞乳頭狀癌具有極好的預后。

      已知腎臟腫瘤的新認識

      1、腎透明細胞癌

      腎透明細胞癌以薄壁血管網和透明細胞為特點,新版WHO分類在免疫表型中強調VHL和HIF1的下游調控基因碳酸酐酶IX(CAIX)75%~100%的腎透明細胞癌中表達,有助于與其他腎癌的鑒別。此外在透明細胞乳頭狀癌中該抗體呈細胞基底部陽性有助于該類型腎癌的識別。CK7在腎透明細胞癌陰性而在嫌色細胞癌中陽性可鑒別二者。RCC maker和CD10均屬于近端小管標記,在大多數腎透明細胞癌表達,然而有時其陽性也會見于其他類型的腎癌。PAX8和PAX2表達于腎小管上皮起源的腫瘤,PAX8比PAX2更為敏感。腎透明細胞癌的發生和3號染色體短臂3p25上的VHL基因失活密切相關,其最顯著的分子病理特點是,VHL基因的體系突變、啟動子甲基化、3號染色體短臂(3p)缺失,從而造成該基因的兩條等位基因失活。目前已發現3號染色體短臂還包括其他抑癌基因,并和腎透明細胞癌有關,這些基因包括組蛋白賴氨酸甲基化酶基因KDM6A(UTX)KDM5C(JARID1C)、組蛋白賴氨酸甲基轉移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色質重塑復合物基因PBRM1。同時一部分腎透明細胞癌存在BAP1的突變,并提示預后不良。腎透明細胞癌的不良預后和肉瘤樣及橫紋肌樣的形態分化有關,此外新版WHO分類采用了新的WHO/ISUP分級系統,同時也強調腫瘤壞死是獨立的不良預后因素。

      2、多房性囊性腎細胞癌

      多房性囊性腎細胞癌更名為低度惡性潛能多房性囊性腎腫瘤。腫瘤名稱變更的主要依據是文獻中200多個病人經過超過5年的隨訪無復發和轉移。但其形態學診斷標準要求腫瘤完全多房性囊性,內襯單層腫瘤細胞(偶見復層),細胞核WHO/ISUP1級或2級。纖維間隔內可見成簇細胞,但并非實性或膨脹性生長。無壞死、血管侵犯及肉瘤樣改變。診斷應和腎透明細胞癌伴出血囊性變鑒別。免疫組化和分子病理同腎透明細胞癌相似,表達PAX8和CAIX,大部分腫瘤存在VHL突變和3p缺失,提示其與透明細胞癌在分子病理水平的相關性。

      3、乳頭狀腎細胞癌

      乳頭狀腎細胞癌為第二常見的腎細胞癌,根據核級別以及細胞排列層次分為I型和II型,形態學需要與伴有乳頭狀結構的MiT家族易位性腎細胞癌、遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌、集合管癌和黏液樣小管狀梭形細胞癌相鑒別。有關文獻報道的嗜酸細胞乳頭狀腎細胞癌具有和乳頭狀腎癌相似的免疫表型和分子病理改變,因此歸為乳頭狀腎細胞癌的一個形態學亞型。

      4、嫌色細胞腎細胞癌

      嫌色細胞腎細胞癌中有一小部分腫瘤的組織學形態同時和嗜酸細胞腺瘤及嫌色細胞腎細胞癌重疊。這部分腫瘤稱之為雜合性嗜酸細胞/嫌色細胞腎腫瘤(HOCT),該腫瘤和嗜酸細胞瘤病以及Birt-Hogg-Dube綜合征相關,也可以為散發性。這部分腫瘤的預后新版WHO分類并未提及,從目前已知的情況看,尚無腫瘤復發和轉移的報道。免疫組化方面,KIT、parvabumin、Ksp-cad和CK7陽性有助于嫌色細胞腎細胞癌的診斷。

      5、集合管癌

      集合管癌為侵襲性惡性腫瘤,約2/3患者兩年內死亡。新版WHO分類對其診斷標準有所放寬,需要滿足以下診斷標準:

      (1)病變累及腎髓質;

      (2)明顯的小管樣形態;

      (3)間質促結締組織增生;

      (4)高級別細胞學特征;

      (5)浸潤性生長;

      (6)無伴隨其它類型的腎細胞癌或尿路上皮癌。

      鑒別診斷包括II型乳頭狀細胞癌、浸潤性尿路上皮癌、腎盂腺癌和腎髓質癌等。集合管癌表達高分子量角蛋白CK19、34βE12和CK7。PAX2,PAX8,OCT3/4,SMARCB1(INI1,少部分腫瘤缺失)p63的抗體組合有助于診斷。

      6、髓質癌

      髓質癌為高度侵襲性惡性腫瘤,患者的生存時間以月計算(1天-26月)?;颊邽橛戌牋罴t細胞特征或患有鐮狀紅細胞血液病的年輕人,文獻報道多數發生在黑人人種。免疫組化一半以上病例表達多克隆CEA、CK7、CAM5.2和荊豆凝集素1。SMARCB1(INI1)的失活是其重要的分子免疫表型。此外干細胞標記OCT3/4的表達也有助于診斷。如果腫瘤形態、免疫和分子表型都符合髓質癌,但患者沒有鐮狀紅細胞特征或鐮狀紅細胞血液病,應診斷為伴有腎髓質癌表型的未能分類腎細胞癌。

      7、未分類腎細胞癌

      未分類腎細胞癌不是一種獨立的腎癌亞型,而是當腫瘤不能分入現有已知腎癌亞型時,稱之為未分類腎癌。它包括了低級別/分期和高級別/分期腎癌。純肉瘤樣癌不能識別其中的上皮成分歸屬時,可歸入未分類腎癌。低級別嗜酸細胞腎細胞癌以及形態學類似嗜酸細胞腺瘤的腫瘤但具有高級別的細胞核和實性的生長方式也診斷為未分類腎癌。此外,診斷未分類腎癌的前提需排除浸潤性尿路上皮癌或轉移性癌。免疫組化標記PAX8、PAX2、RCCmaker和CD10有助于判斷其腎源性。

      8、乳頭狀腺瘤

      乳頭狀腺瘤常伴隨長時間血透、獲得性囊性腎病及終末腎。腫瘤無包膜,核分級為低級別,WHO/ISUP1-2級?;跀祿@示15mm以內的腫瘤無轉移能力,新版WHO分類將其直徑從5mm增加到15mm。

      9、后腎性腺瘤

      后腎性腺瘤可發生于各年齡組,但最常見于女性患者。其形態及免疫表型同分化型腎母細胞瘤和腎源性殘余相似,被認為是分化成熟的腎母細胞瘤。免疫組化腫瘤組織可表達CK、CD57及WT1,而EMA和P504S為陰性表達。該腫瘤需要與上皮為主型腎母細胞瘤和實體型乳頭狀腎癌鑒別,相關研究文獻提示,CDH17在81%后腎性腺瘤陽性表達,而在上皮為主型腎母細胞瘤和實體型乳頭狀腎癌均為陰性表達,是一種敏感而特異性免疫標記。此外,分子病理發現,約90%病例存在BRAF基因V600E突變,因此,針對BRAF基因V600E突變的抗體也是一個有效鑒別該腫瘤的診斷指標。

      10、幼年性囊性腎瘤

      新版WHO腫瘤分類詳細闡述了幼年性囊性腎瘤是一種獨立的幼年性囊性腎腫瘤。大部分患者年齡小于24個月,男性多于女性。腫瘤完全由大小不等的囊腔構成,囊壁間為纖細的纖維間隔,局灶可富于細胞,也可見分化較好的小管。無膨脹性生長的實體結節。囊腔襯覆扁平、立方或靴釘樣上皮,也可無上皮襯覆。如果發現任何不成熟的腎母細胞瘤成分,應診斷為部分囊狀分化的腎母細胞瘤。大部分幼年性囊性腎瘤具有DICER1基因突變,而部分囊狀分化的腎母細胞瘤未見這種改變。此外,該腫瘤也不同于成人性囊性腎瘤,新版WHO分類將成人性囊性腎瘤納入混合性上皮間質腫瘤家族的范疇。

      11、透明細胞肉瘤

      透明細胞肉瘤為發生于兒童的罕見惡性腫瘤,起源不明,患者平均年齡36個月。新版WHO腫瘤分類更新了其分子遺傳學改變。約10%的腫瘤具有t(10;17)(q22;p13)易位,產生YWHAE-FAM22融合基因,該基因也存在于一部分高級別子宮內膜間質肉瘤中。YWHAE-FAM22融合基因可激活cyclinD1表達,因此腫瘤高表達cyclinD1可作為其診斷標記。此外,腫瘤存在BCOR基因的框內重復可用于和其他幼年性腎臟腫瘤鑒別。

      12、腎橫紋肌樣瘤

      腎橫紋肌樣瘤通常發生于2歲以內的兒童,為高度惡性腫瘤,和中樞神經系統的非典型畸胎瘤樣橫紋肌樣瘤屬于同一個腫瘤譜系。其最具特征的分子病理改變是位于22號染色體上的SWI染色質重塑復合物核心亞基SMARCB1(INI1)的雙等位基因失活,導致SMARCB1免疫組化表達缺失。同樣的改變也出現在腎外橫紋肌樣瘤以及軟組織上皮樣肉瘤和腎髓質癌中。因此,SMARCB1缺失是腎橫紋肌樣瘤的相對敏感和特異性標記物。偶爾會出現SMARCB1完整但SWI染色質重塑復合物另一核心亞基SMARCA4(BRG1)突變的病例。相關研究文獻報道了SWI染色質重塑復合物亞基SMARCB1、SMARCA2和PBRM1在橫紋肌樣瘤中同時缺失,提示腎橫紋肌樣瘤的發生和SWI染色質重塑復合物功能的完整有關,而SWI染色質重塑復合物功能破壞需要多個核心亞基失常的協同作用。

      13、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤

      WHO腫瘤分類首次將上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的上皮樣細胞成分比例定義為至少含有80%以上。腫瘤免疫組化表達色素性標記HMB45、MelanA和cathepsink。有明確證據表明上皮樣血管平滑肌脂肪瘤可以為惡性,但惡性的標準尚不能界定和統一。

      14、血管母細胞瘤

      血管母細胞瘤為腎間葉新增腫瘤,該腫瘤類似中樞系統血管母細胞瘤。但和VHL綜合征以及VHL基因突變的相關性尚未見報道。腫瘤生物學行為良性。此外,新版WHO分類中還對一些疾病進行了細微調整,如滑膜肉瘤從上皮和間葉性腫瘤中劃分到間葉性腫瘤中,神經內分泌腫瘤根據分化程度分為高分化的神經內分泌腫瘤(缺乏壞死,核分裂<4/10高倍鏡;等同于類癌和不典型類癌)、低分化神經內分泌腫瘤(小細胞神經內分泌癌及大細胞神經內分泌癌)和良性的副節瘤。

      15、混合性上皮間質腫瘤

      混合性上皮間質腫瘤家族成為一個腫瘤譜系,包括了以形態學囊性成分主的成人囊性腎瘤和以不同比例的上皮和間質成分為特點的混合性上皮間質腫瘤。成人囊性腎瘤過去和兒童放在一起,新版WHO腫瘤分類將其歸入混合性上皮間質腫瘤家族的原因在于兩者均明顯好發于絕經前的中年女性,具有相似的年齡特征、重疊的組織學特點和免疫表型特征以及相似的基因表達譜。

      新增腫瘤

      與舊版相比,2016版WHO腎腫瘤分類的內容變化較大,與飛速發展的分子生物學技術及其應用相關。

      1、遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌(HLRCC)

      HLRCC是由延胡索酸水合酶(FH)基因胚系突變導致的一種遺傳性綜合征,表現為皮膚多發性平滑肌瘤(多發生于上肢及胸壁),女性患者除皮膚病變外,還可表現為多發、早發、有癥狀的子宮平滑肌瘤。腎臟受累的患者則表現為早發性的腎細胞癌。此類腫瘤表現為單側單發腫塊。大體上腫瘤較易囊性變,亦可呈實性,或囊實性混合。直徑2.5~12cm,多位于腎皮質。鏡下腫瘤的經典形態類似2型乳頭狀腎細胞癌,瘤細胞排列成乳頭狀,胞漿豐富,核仁顯著,大而紅染,類似核內包涵體樣,核仁周圍可見一圈淡染空暈。近來一些研究報道拓寬了該腫瘤的形態學譜系,部分HLRCC相關性腎癌可呈實性、管狀、囊狀生長結構,形態學與集合管癌或管狀囊性癌有所交叉,需謹慎鑒別。

      HLRCC相關性腎癌通常不表達CK7、CK20和高分子CK,免疫組化檢測出FH缺失表達和S-(2-succino)-cysteine(2SC,一種改組的半胱氨酸,是因FH失活致延胡索酸異常富集而形成的產物)過表達可提示HLRCC相關性腎癌的診斷。特征性的臨床病史和特異性FH基因突變有助于確診。

      HLRCC相關性腎癌傾向于發生早期轉移,即使原發腫瘤很小的情況下亦有遠處轉移的報道,預后較差。

      2、新版WHO腫瘤分類新增t(6;11)腎癌

      該腫瘤6號及11號染色體產生易位從而導致MALAT1和TFEB基因融合。同時新版分類將t(6;11)腎癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌一起歸入MiT家族易位性腎細胞癌。原因在于TFE3和TFEB均屬于一個轉錄因子家族(MiT),該家族成員還包括MiTF和TFEC。Xp11RCC約占兒童腎癌的40%,成人腎癌的1.6%~4%。而t(6;11)腎癌更少見,文獻中約50例報道。平均和中位年齡為31歲。Xp11RCC的形態更接近于乳頭狀腫瘤,同時伴有多量砂粒體。然而其形態也可以類似于其他腎腫瘤,包括透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、低度惡性潛能多房性囊性腎腫瘤、嗜酸細胞腺瘤和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。

      有一種TFE3易位性腎腫瘤含有大量色素并表達色素標記,但腎源性標記PAX8陰性,其特征與軟組織TFE3重排的上皮樣血管周細胞腫瘤(PEComa)有重疊。最新的研究提示PSF-TFE3融合基因是這兩種腫瘤最常見的融合基因,它們應屬于同一種腫瘤??紤]到該類腫瘤不表達上皮標記、S100和腎源性標記PAX8,色素性標記HMB45、MelanA和cathepsink陽性,沒有結節性硬化癥的遺傳背景(TSC基因突變),患者多出現腫瘤復發、轉移或死亡,該腫瘤應是一種獨立的腫瘤亞型,有學者建議將其命名為色素性Xp11易位性腫瘤或伴有色素分化的Xp11易位性腫瘤以體現其獨特的臨床病理特征。

      t(6;11)腎癌形態學為雙向性,癌組織成巢狀排列,由大小兩種上皮細胞組成,其中形態較小的上皮細胞巢狀排列并圍繞著玻璃樣變的基底膜樣物質形成菊形團樣結構,腫瘤周邊常見內陷的腎小管。t(6;11)腎癌與Xp11RCC形態學有重疊,其形態也可以類似于其他腎腫瘤,包括透明細胞癌、嫌色細胞癌和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤等。t(6;11)腎癌免疫組化表達TFEB以及色素性標記HMB45、MelanA和cathepsink。FISH方法檢測TFE3和TFEB重排優越于免疫組化方法。分子改變方面,t(6;11)腎癌包含有MALAT1-TFEB融合基因,然而一些研究文獻中也報道了其他易位融合形式如TFEB-KHDBRS2、TFEB-CADM2和COL21A1-TFEB,因此將來MiT家族易位性腎癌中應該會有新的面孔出現。

      Xp11 RCC發現時出現遠處轉移或年齡大的患者是獨立的致死因素,ASPSCR1-TFE3型腎癌比PRCC-TFE3型更易出現區域淋巴結轉移,然而轉移并不能反映不良預后。t(6;11)腎癌為惰性的生物學行為,50例報道中僅4例出現轉移,其中3例死亡。

      3、琥珀酸脫氫酶(SDH)缺陷型腎癌

      SDH缺陷型腎癌是一種罕見的腎臟腫瘤(約占所有腎癌的0.05%~0.2%),好發于年輕人(平均發病年齡38歲),男女比例為1.8:1。該腫瘤呈高度遺傳相關性,患者往往存在SDH相關基因的胚系突變(SDHB突變最常見,其次是SDHC,SDHA和SDHD極其罕見),導致線粒體復合物Ⅱ功能缺陷而致瘤。約30%患者表現為多灶性或雙側腎臟發生腫瘤。

      形態學上,SDH缺陷型腎癌通常呈實性、巢狀或小管狀排列。最顯著的形態學特征為腫瘤細胞胞漿豐富,輕度嗜酸而不均勻,呈空泡狀或絮狀/羽毛狀。細胞核膜規則,染色質細膩(類似神經內分泌腫瘤),但有時也可出現高級別的細胞核形態。此外,透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、未分類腎細胞癌的形態也有報道。

      免疫組化呈現特征性的SDHB抗體缺乏表達(無論突變基因為SDHB或其他SDH相關基因,SDHB免疫組化均為陰性),當出現罕見的SDHA基因突變型腎癌時,SDHA和SDHB免疫組化同時陰性。需警惕部分胞漿透明的腎細胞癌有時SDHB染色減弱,而非真陰性,此時不能診斷為SDHB缺陷型腎癌。其他免疫標記診斷價值有限,僅30%病例CK陽性,PAX8和Ksp-cad普遍陽性,CK7絕大多數為陰性,神經內分泌標記陰性。至今未發現腫瘤有VHL、PIK3CA、AKT、MTOR、MET及TP53基因的突變。

       該腫瘤大多數(75%)形態溫和,缺乏壞死且預后良好。當腫瘤出現高級別的細胞核特征及凝固性壞死時,預后較差,腫瘤轉移率高達70%。

      4、管狀囊性癌(TCC)

      管狀囊性癌很少見(占全部腎癌1%以下),該腫瘤多發生于成年人,患者平均年齡約58.4歲。有明顯的性別傾向,男性病例明顯多于女性,常發生于左腎(約70%)。將近70例的報道中,大部分病例預后較好,僅1例出現復發,4例出現腫瘤轉移。

      該類腫瘤多數病例大體表現為界限清楚,切面為囊性、蜂窩狀或海綿狀,囊壁菲薄,囊內含清亮或血清樣液體。顯微鏡下一般見不到真正的纖維性包膜。腫瘤形成大小不等的管狀、囊狀結構,部分囊可以明顯擴張。囊內襯覆立方、低柱狀或靴釘樣細胞,細胞胞質嗜酸性,核仁明顯(細胞核形態相當于WHO/ISUP 3級),但缺乏壞死及核分裂像。這種管狀囊狀結構被纖維性間質所分割,有別于混合性上皮間質腫瘤。此外,部分病例可同時伴有乳頭狀腎細胞癌的組織學結構或差分化肉瘤樣區域。

      免疫組化大部分病例表達CK8、CK18、PAX2、AMACR、CD10和P504S,部分病例表達CK7,與乳頭狀腎細胞癌的免疫表型有相似。此外該腫瘤的分子生物學特征和乳頭狀腎細胞癌有重疊之處,會出現染色體7和17的獲得和Y染色體的缺失。因此有研究者推測管狀囊狀腎癌與乳頭狀腎細胞癌具有一定關系,前者可能是后者的一種變異型。但是一個大樣本量的基因表達譜比較基因組雜交(CGH)分析顯示其細胞遺傳學譜不同于透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞癌和集合管癌。此外,相關研究表明,形態學為純管狀囊性癌結構的病例不含有染色體7和17的獲得和Y染色體的缺失。

      5、獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌

      獲得性囊性腎?。ˋCD)是指終末腎患者腎內有4個以上的囊腔形成,診斷時應排除遺傳性家族性多囊性腎病病史。該疾病和終末期腎病血透密切相關。獲得性囊性腎病本身不影響血透患者壽命,但其罹患腎癌的風險約為正常人群的100倍。隨著腎透析時間延長,其發病率增加。目前認為獲得性囊性腎病病人最常發生的腎細胞癌是近幾年逐漸認識的一種獨有的腎細胞癌類型——獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌,占所有終末期腎病繼發性上皮腫瘤的36%。ACD相關性腎細胞癌具有相對較低的侵襲性,具肉瘤樣或橫紋肌樣分化的病例和極少數經典形態的病例可發生轉移。

      該類腫瘤所在腎臟具有多囊性外觀,多灶性病變和雙側腎臟病變均比較常見。腫塊一般界限清楚,質地實性,灰黃色、淡黃色或棕色,部分腫瘤較大時可見出血、壞死。鏡下可見腫瘤或緊鄰囊腔生長,或直接由囊腔內壁長出,并填滿囊腔。腫瘤組織可呈篩孔狀、微囊、乳頭、腺管、腺泡或實性片狀結構,但主要的是篩狀、微囊性結構最具特征。此外乳頭狀結構也是該腫瘤的重要成分。腫瘤細胞較大,胞漿豐富、嗜酸性,核大而圓或輕度不規則形,核仁明顯。另一個特征性改變是在腫瘤間質中出現草酸鹽結晶沉積,在HE染色切片上很易辨認,在偏振光顯微鏡下顯示多彩狀,但并非全部病例都能見到。

      免疫組化ACD相關性腎癌表達AMACR、CD10、RCC和Vim,大部分腫瘤CK7陰性表達。分子遺傳學通過CGH和FISH方法研究,發現ACDK相關性腎細胞癌存在3號、7號、16號、17號和Y染色體的獲得。

      6、透明細胞乳頭狀腎細胞癌

      透明細胞乳頭狀腎細胞癌(CCPRCC)由乳頭狀結構伴透明細胞構成的一種腎細胞癌新類型。腫瘤可以為散發性也可以發生于終末期腎病或VHL綜合征?;颊邽槌赡耆?,平均發病年齡18~88歲,沒有明顯性別傾向。目前報道的CCPRCC均未出現復發或轉移,因此其ICD-O編碼定為1(交界性或惡性潛能未定的腫瘤)。

      該類腫瘤體積較小,呈局限性生長,絕大部分腫瘤為pT1病理分期。組織學可見以纖維血管間質為軸心的真性乳頭狀結構、管狀腺泡狀結構、微囊結構或實性區域等。在一個腫瘤中可以某一種結構為主或多種結構相混合,但以廣泛的真性乳頭伴囊性結構為典型特點。透明細胞乳頭狀腎細胞癌的腫瘤細胞均具有豐富的透明胞漿,小到中等大小,立方形。核呈圓形或橢圓形,核仁不明顯,核分級低,大部分為WHO/ISUP1級或2級,腫瘤細胞核有極性地遠離基底膜或纖維血管軸心呈線狀排列,核分裂像罕見。腫瘤缺乏壞死、血管淋巴管侵犯和腎周組織的侵犯。

      透明細胞乳頭狀腎細胞癌具有獨特的免疫表型,既不同于透明細胞腎細胞癌,又有別于乳頭狀腎細胞癌。免疫組織化學研究顯示,腫瘤細胞CK7和CAIX彌漫強陽性,其中CAIX為特征性的“杯狀”陽性方式。CD10和AMACR表達陰性。此外,易位性腎癌標記TFE3也呈陰性表達。

      目前的研究還沒有在透明細胞乳頭狀腎細胞癌中找到一致的遺傳學改變,但是所有的研究都顯示該腫瘤沒有腎透明細胞癌所具有的3p缺失、VHL基因的突變,也沒有腎乳頭狀癌的7和17號染色體的獲得和Y染色體的缺失。

      三、腎細胞癌

      腎細胞癌(簡稱腎癌)是泌尿系統中惡性度較高的腫瘤,也是最常見的腫瘤之一,是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤,又稱腎腺癌,占腎惡性腫瘤的80%~90%。據調查,腎癌在我國泌尿生殖系統腫瘤中占第二位,僅次于膀胱腫瘤,占成人惡性腫瘤的2%~3% 、小兒惡性腫瘤的20%左右。男女發病率有明顯差異,據統計,男女之比為2:1。腎癌的發病率隨年齡增大而升高,有資料顯示,腎癌的高發年齡在40~55歲。此外,腎癌發病率有明顯的國際差異,歐美國家明顯高于亞洲國家,日本印度等國的發病率較低。城市發病率高于農村。

      病因

      腎癌的發病原因至今尚不明確,流行病學家曾進行過大量的調查,發現以下因素可能與腎癌發病有關:吸煙、肥胖、職業(與鎘接觸的工人,鋼鐵工人和石油工業工人等)、高血壓、糖尿病、輸血、放射、相關藥物、食物等。此外,慢性腎病長期透析治療的患者也是腎癌高發人群。

      (二)分型

      腎癌的病理分型對治療和預后有著重要的指導意義。

      1、常見類型

      腎癌的常見類型主要有透明腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞性腎細胞癌以及Bellini集合管癌。這些常見類型約占腎癌的90%,其中透明腎細胞癌約占腎癌的85%。

      2、少見類型

      腎癌的少見類型主要是腎髓質癌,較罕見,預后差,屬于高侵襲性集合管癌。此外,還有獲得性囊性病相關性腎細胞癌、黏液性小管和梭形細胞癌、腎母細胞瘤、透明細胞肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、低度惡性潛能的多房性囊性腎腫瘤等。

      (三)臨床表現

      腎癌的表現可以多種多樣,其典型的“三聯征”表現為血尿、腰痛和腫塊。當腎癌侵犯至腎盂則有血尿;疼痛主要因腎癌腫塊增大,充脹腎包膜引起,常為鈍痛,腎癌侵犯周圍臟器和腰肌所造成的疼痛相對較重并呈持續性,如血塊堵塞輸尿管,則為絞痛。一般腫塊表面光滑、質硬。無壓痛,如可觸及,腎癌已達相當大體積。多數病人只有其中的1~2個病癥,三癥俱全者少見,占10%左右。

      約有三分之一的腎癌患者伴有全身癥狀(即腎癌的腎外表現),如發熱、高血壓、血沉快、貧血、肝功能異常、免疫系統改變、激素水平改變、尿多胺升高、血癌胚抗原升高、精索靜脈曲張等,這些全身癥狀不僅可作為發現腎癌的線索,也是影響預后的重要因素。

      (四)治療

      1、手術治療

      手術治療主要有有腎癌根治術、腎部分切除術等手術方式,可采用開放性手術或腔鏡手術等手術方法。根據患者、病情等不同情況采取不同的手術方式和方法。

      2、化學治療。

      3、腎動脈栓塞術。

      4、免疫治療。

      5、分子靶向治療。

      總之,手術治療是惟一可能治愈腎癌的方法,干擾素和白細胞介素-2是目前主要的免疫輔助治療手段。對于轉移性腎癌,靶向治療正成為標準的輔助治療方法,可以提高患者的無疾病進展期和總生存期。

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      文獻資料

      1、方三高等,WHO(2016)泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類,診斷病理學雜志,2016,23(12)989~993

      2、趙明等,WHO(2016)泌尿男性生殖系統腫瘤組織學分類解讀,臨床與實驗病理學雜志,2017,33(2)119~124

      3、黃文斌等,2016版WHO泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類介紹,中華病理學雜志,2016,45(7)433~434

       

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