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    1. 新聞 Company News

      鐵死亡與癌癥治療

      發布時間:2021-09-05 11:19:28 | 來源:【藥物研發團隊 2021年9月5日】
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      鐵死亡是一種鐵依賴性的,區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是,在二價鐵或酯氧合酶的作用下,催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸,發生脂質過氧化,從而誘導細胞死亡;此外,還表現為抗氧化體系(谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽過氧化物酶4-GPX4)的表達量的降低。

      鐵死亡最早是由Brent R. Stockwell在2012年提出的,研究發現Erastin可以特異性誘導Ras突變細胞死亡。它與鐵依賴的脂質過氧化代謝有關,通過NADPH/H+、多不飽和脂肪酸代謝、谷氨酰胺分解代謝途徑調節細胞死亡。鐵死亡有多種疾病有關。

      一、鐵死亡主要特征

      鐵死亡具有以下主要特征:

      1、細胞形態

      在細胞形態方面,鐵死亡會導致細胞線粒體變小,膜密度增高,嵴減少。細胞核中形態變化不明顯。

      2、細胞成分

      在細胞成分方面,鐵死亡表現為脂質過氧化增高,活性氧(ROS)升高。也有一些特征基因發生變化。

      二、鐵死亡發生機制

      鐵死亡的主要發生機制如下:

      1、基于GSH消耗的GPX4失活機制

      GPX4酶在細胞內是唯一一個用于脂質體過氧化物還原的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶)。GPX4作用體現于,GPX4可以使得脂質過氧化的過氧鍵轉變為羥基,失去其過氧化物的活性?;贕PX4的酶的活性,主要靶標有:System Xc-體系(負責將GSH的合成原料半胱氨酸轉運至胞內)、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉移酶、ND脫氫酶、(半胱氨酸)消耗等。

      2、GPX4失活機制

      除了間接作用于激活GPX4酶的GSH,還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。

      3、鐵離子輸入與鐵離子還原機制

      向細胞中輸入鐵離子,并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在,二價鐵離子通過芬頓反應可啟動脂質體過氧化。

      三、鐵死亡與其他死亡的關系

      鐵死亡具有區別于其他死亡的明顯特征,包括細胞水平及亞細胞水平的形態變化以及獨特的分子特征,并且這些特征可以通過特定的方式檢測。

      但有研究證明鐵死亡與其他死亡之間存在著一定的聯系,尤其是自噬以及在2001年發現的以氧化應激和GSH消耗為特征的死亡方式Oxytosis,這兩種死亡方式與鐵死亡在機制上分別存在著很大程度的偶聯與相似性。

      然而,“鐵死亡”直到2012年才被正式定義,即鐵依賴的毒性脂質活性氧簇的聚集和多不飽和脂肪酸的消耗所引起的細胞死亡形式。隨后,鐵死亡研究如雨后春筍般迅速成長為熱門研究領域,同時也取得了諸多突破性的研究成果。鐵死亡不僅在腫瘤的發生發展和治療中發揮重要作用,而且在神經退行性疾病、缺血再灌注損傷相關疾病發生發展過程中發揮著關鍵作用。

      四、鐵死亡的發生涉及的主要信號通路

      1、促鐵死亡相關信號通路

      多不飽和脂肪酸是細胞膜的組成部分,并且參與調節多種生物學功能,包括炎癥、免疫、突觸可塑性和細胞生長。但是多不飽脂肪酸雙烯丙基處的C-H鍵極易被氧化攻擊,因此其也是鐵死亡過程中的重要底物,大量積累的脂質過氧化物以及其毒性代謝物會導致細胞的死亡。在此過程中,ACSL4、脂氧合酶、芬頓反應、活性氧等的存在都會促進鐵死亡的進一步發展。

      2、抗鐵死亡相關信號通路

      細胞存在著高效的抗氧化機制將脂質過氧化物降解形成脂質醇,以維持細胞內的氧化穩態。這個平衡是由多種氧化還原活性酶參與,涉及脂質代謝,鐵代謝以及氨基酸代謝等。其中,GSH-GPX4和FSP1-CoQ10是抗鐵死亡的兩條主要通路。此外,機體內還存在著NRF2調控的抗氧化通路以及維他命E等內源性抗氧化物。

      五、鐵死亡與相關疾病的聯系

      鐵死亡在多種疾病發生發展中扮演著重要角色,特別是癌癥和神經退行性疾病。

      1、癌癥

      鐵死亡最初在RAS突變的癌細胞實驗中發現并命名,鐵死亡激動劑能夠在體外殺傷這種腫瘤細胞。通常情況下,癌細胞代謝水平高于正常細胞,并伴隨著ROS的積累,利用腫瘤細胞的這個特點,一些化療藥物例如5-FU、奧沙利鉑、紫杉醇等誘導的細胞毒性與ROS升高有關,形成脂質過氧化物;與正常細胞相比,部分癌細胞本身存在鐵離子聚集現象,從鐵穩態的角度調控鐵死亡可以有效的殺死腫瘤細胞。有意思的是,在細胞免疫和體液免疫過程中鐵死亡也發揮著重要作用,參與了機體腫瘤免疫過程對腫瘤細胞的殺傷。腫瘤細胞一旦發生上皮-間充質轉化,就會產生耐藥性,難以治療,這一過程一直是腫瘤治療的難關,但是許多研究證明間充質轉化的細胞對鐵死亡表現出更高的敏感性。此外,現有腫瘤治療策略包括多種化療藥物和放療處理后均會誘發鐵死亡的發生??傊?,這些證據都加強了鐵死亡在癌癥治療中的意義。

      2、神經退行性疾病

      長期以來,在阿爾茲海默癥(AD)和帕金森病(PD)的病理過程中都發現了鐵動態平衡障礙和脂質過氧化,而這些恰巧是鐵死亡的特征。一方面AD和PD中均出現了鐵的累積以及ROS水平的增加,另一方面靶向二者的處理方式均可以減輕AD,PD動物模型中的病理特征。并且多種直接證據均表明GSH-GPX4通路在AD,PD患者均出現明顯的異常,并且該通路的靶向治療可以起到一定保護作用。因此,鐵死亡可能在多種神經退行性疾病的發病機制中發揮重要作用,抗鐵死亡治療策略可能對神經退行性疾病的治療具有較大潛力。還有研究對金屬元素以及鐵死亡在AD中扮演的角色進行了更加深入和詳細的探討。

      3、有研究對缺血再灌注等其他疾病中鐵死亡的角色進行了一定的討論,表明這些疾病的發生發展可能與鐵死亡有關。

      經過研究者們對鐵死亡的深入研究,無論是鐵死亡的發生機制還是在疾病發生發展中的作用,均取得了諸多可喜的研究成果,然而對于鐵死亡的發生過程仍然存在諸多亟待解決的關鍵問題,主要體現在鐵死亡與其他死亡方式(如自噬、壞死和凋亡等)之間存在廣泛的交叉,如何更好地區分各種死亡方式以及開發更為特異的檢測指標和方法是目前鐵死亡研究面臨的重要挑戰。

      六、鐵死亡機制研究進展

      1、抑制GPX4誘導鐵死亡

      GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物,抑制脂質過氧化。研究發現,若細胞中 GPX4 表達下調則會對鐵死亡更敏感;相反,若上調 GPX4 的表達,則會產生對鐵死亡的耐受。因此,GPX4被抑制后將誘導細胞發生鐵死亡。

      2、抑制胱氨酸谷氨酸轉運受體 (systemXC-)誘導鐵死亡

      通過systemXC-,谷氨酸與胱氨酸以1:1比例交換,因此,谷氨酸的水平會影響到systemXC- 的功能。細胞外高濃度的谷氨酸會抑制systemXC-從而誘導鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由于細胞外谷氨酸水平減少,可以防止神經毒性損傷。

      3、p53介導鐵死亡

      p53是一種抑癌基因,通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取,導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細胞抗氧化能力,增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時,研究發現,在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達,這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”,同時削弱p53 3KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。

      4、HSC鐵死亡過程中BRD7蛋白水平上調

      BRD7在調控細胞命運中發揮關鍵作用,涉及細胞生長、凋亡、衰老、焦亡和壞死。但BRD7是否參與HSC鐵死亡尚不清楚。研究發現,BRD7蛋白表達在誘導鐵死亡過程中顯著上調。MG-132處理顯著增加了Xc抑制介導的鐵死亡系統中BRD7蛋白的表達。

      5、BRD7表達上調導致星狀細胞鐵死亡

      為了明確BRD7表達上調是否導致星狀細胞鐵死亡,研究人員利用修飾誘導的CRISPR/Cas9系統進行實驗。敲除BRD7顯著廢除了系統Xc抑制或GPX4抑制介導的鐵積累、脂質過氧化、脂質ROS生成和谷胱甘肽耗竭。CRISPR/ cas9介導的BRD7基因敲除完全消除了鐵細胞的典型變化。此外,幾種鐵螯合劑去鐵胺和脂質過氧化抑制劑丁香酚顯著逆轉了系統Xc抑制介導的BRD7過表達的HSCs的生長抑制。

      6、線粒體p53與SLC25A28相互作用,破壞了BRD7增強的HSC鐵死亡的鐵穩態

      線粒體作為鐵儲存和利用的主要樞紐, p53線粒體易位是否參與了線粒體鐵穩態的調節?研究表明erastin處理明顯增加了線粒體鐵含量。而S392A突變體和p53敲低則完全減少了鐵細胞的線粒體鐵積累。另外,研究人員在鐵運輸中鑒定了一個候選靶點SLC25A28。p53 knockin顯著增強了鐵死亡中SLC25A28的活性。SLC25A28敲除完全消除了線粒體鐵的積累,進而損害BRD7 knockin增強的鐵死亡。

      經過研究者們對鐵死亡的深入研究,無論是鐵死亡的發生機制還是在疾病發生發展中的作用,均取得了諸多可喜的研究成果,然而對于鐵死亡的發生過程仍然存在諸多亟待解決的關鍵問題,主要體現在鐵死亡與其他死亡方式(如自噬、壞死和凋亡等)之間存在廣泛的交叉,如何更好地區分各種死亡方式以及開發更為特異的檢測指標和方法是目前鐵死亡研究面臨的重要挑戰。

      七、鐵死亡的生化機理

      鐵死亡是一種鐵離子催化的壞死性細胞死亡。其特征是當細胞內還原系統失活后細胞膜或細胞器膜上含不飽和脂肪酸長鏈的磷脂分子被過氧化破壞,造成細胞膜破裂。這種細胞死亡形式被美國科學家Stockwell于2012年命名為鐵死亡。

      細胞鐵死亡在細胞內GPX4、FSP1、xCT、GCH1等抗氧化系統被藥物學或者遺傳學手段抑制時發生。GPX4(谷胱甘肽過氧化酶4)以GSH(谷胱甘肽)為還原劑,催化脂質過氧化物還原成對應的醇,從而保護細胞免受脂質過氧化損傷。

      FSP1(鐵死亡抑制蛋白1)催化CoQ10轉化成ubiquinol,后者是親脂的抗氧化劑,能夠中和脂質過氧化物。xCT是cystine-glumate antiporter(胱氨酸-谷氨酸-逆轉運蛋白)的功能亞基,抑制其功能減少cystine轉入,導致細胞中cysteine缺乏,造成GSH和CoQ10的減少從而削弱細胞的抗氧化功能。GCH1(GTP依賴的環水解酶1)通過合成親脂的,具有抗氧化能力的生物蝶呤,增強細胞膜抵抗氧化損傷的能力,也能保護細胞免受鐵死亡。雖然大量的研究對細胞還原系統(抗氧化系統)進行了報道,但是對造成細胞鐵死亡的脂質過氧化過程中的氧化系統知之甚少,甚至爭議不斷。

      2020年12月14日,北京生命科學研究所王曉東實驗室的博士后艾有為與張志遠實驗室的博士后閆博等合作,在Molecular Cell在線發表題為Membrane Damage During Ferroptosis is Caused by Oxidation of Phospholipids Catalyzed by the Oxidoreductases POR and CYB5R1的文章,對造成細胞鐵死亡的脂質過氧化過程進行了詳細的解析。

      他們發現促使細胞鐵死亡的酶為位于內質網上的氧化還原酶POR和CYB5R1。這些氧化還原酶正常情況下將來源于NAD(P)H的電子傳遞給下游CYP450等蛋白。但在這個電子傳遞的過程中,“意外”地將部分電子傳遞給了溶液中的氧氣。氧氣接受電子后轉化成過氧化氫(H2O2),H2O2在鐵離子的存在下發生芬頓反應形成羥基自由基,活躍的羥基自由基剝奪不飽和脂肪酸長鏈雙鍵間的氫原子,造成了脂質過氧化過程。他們用表達純化的POR和CYB5R1酶,催化含不飽和脂肪酸長鏈磷脂的脂質過氧化,造成脂質體膜的氧化破損和泄漏,因此清晰地揭示了鐵死亡過程中細胞膜氧化損傷的生化機理。

      該研究起源于一個針對蛋白質二硫鍵異構酶(PDI)小分子抑制劑篩選的課題。在分析過程中發現一個PDI小分子抑制劑PACMA31可以以不依賴PDI的方式誘導細胞鐵死亡,進一步通過靶標鑒定發現PACMA31通過結合GPX4來誘導鐵死亡。然后通過全基因組的CRISPR-Cas9篩選和一個小規模的RNAi篩選,發現當敲除細胞內氧化還原酶POR時,鐵死亡激活劑誘導的細胞死亡被顯著抑制,在敲除POR的基礎上再敲低CYB5R1,細胞死亡被進一步抑制。說明這兩個位于內質網的氧化還原酶對細胞鐵死亡是必需的。然后通過一系列生物化學實驗,闡明了細胞鐵死亡的生化機理。完美解釋了鐵離子在此過程的必要性和細胞需要GPX4等抗氧化系統不斷起作用的原因。

      實驗發現鐵死亡過程中的細胞膜破損與已知的壞死性凋亡(Necroptosis)和細胞焦亡(Pyroptosis)不一樣。后者完全依賴于膜穿孔蛋白(MLKL和Gasdermins)在細胞膜上打孔。鐵死亡過程中的膜破損是由氧化還原酶介導的脂質過氧化而造成的。細胞壞死性凋亡和細胞焦亡的分子機理分別在2014年和2016年在北京生命科學研究所王曉東實驗室和邵峰實驗室發現。

      八、鐵死亡癌癥治療

      鐵死亡受到細胞內信號通路的嚴密調控,鐵死亡主要由谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4) 調控,一旦GXP4異常,就會導致細胞抗氧化能力降低、活性氧堆積、最終引起細胞鐵死亡。

      鐵死亡與帕金森病、胰腺癌、糖尿病并發癥、腎功能衰竭、心腦血管疾病等多種疾病相關 ,并發現可以通過激活或抑制鐵死亡來干預疾病的發展,因此鐵死亡成為近年來的研究熱點。

      癌細胞生長旺盛、分裂繁殖能力更強,因此對代謝的需求也更強,但這一特點也為消滅它們提供了線索。使癌細胞能夠應對氧化應激的基因突變,使它們更耐鐵死亡,如果沒有這些突變,癌細胞對鐵死亡可能非常敏感。

      癌細胞繁殖速度快,這大大增加了對代謝的需求,PI3K-AKT-mTOR通路調控代謝,而該通路也是在癌癥中最常見的突變之一,同時,PI3K-AKT-mTOR通路突變的癌癥也是最難治療的癌癥類型之一。

      美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心姜學軍教授團隊在《美國科學院院刊》(PNAS)發表了題為: Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis 的研究論文。研究團隊發現, 癌細胞經常表現出的代謝改變,使它們易受到鐵死亡這種特殊細胞死亡類型的影響,研究團隊發現組合使用阻斷PI3K-AKT-mTOR通路藥物和誘導鐵死亡藥物,能夠顯著破壞并清除腫瘤。在體外細胞實驗中,研究團隊發現具有PI3K-AKT-mTOR通路突變的腫瘤細胞顯示出對誘導細胞鐵死亡藥物的強抗藥性。研究團隊將阻斷PI3K-AKT-mTOR通路的藥物和誘導細胞鐵死亡的藥物組合使用,則這些癌細胞就會死亡。

      然后,研究團隊在包含PI3K-AKT-mTOR通路突變的乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中進行驗證,實驗結果表明, 這兩種藥物組合使用能夠幾乎完全破壞并清除小鼠體內的腫瘤 。

      面對這一實驗結果,該研究的通訊作者姜學軍教授表示, 這是自己實驗室中前所未見的最顯著的腫瘤消退 。

      研究團隊進一步表明, 突變的PI3K-AKT-mTOR通路,能夠增加參與細胞膜脂質合成的蛋白的活性,從而增加細胞膜脂質,保護細胞免受鐵死亡 。而阻斷PI3K-AKT-mTOR通路,就可以釜底抽薪,阻止脂質過多合成,并使細胞對鐵死亡敏感。

      2019年7月24日,姜學軍團隊等在 Nature 雜志發表論文,發現Hippo通路中的某些基因突變會使得細胞對鐵死亡更加敏感,為通過鐵死亡進行癌癥治療提供了新的研究方向。

      PNAS 的這項研究,是對上述Nature論文的補充和發展,許多癌癥中的基因突變,與細胞對鐵死亡的敏感性有關,因此,可以利用這些突變出發鐵死亡,從而殺死癌細胞,這有望成為一種新的、令人興奮的癌癥治療方法。

      九、基于鐵死亡原理的抗癌藥物研究進展

      鐵死亡是由于膜脂修復酶—谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的積累所致,而這一積累過程需要鐵離子的參與。多種物質和外界條件可引發鐵死亡。小分子erastin通過抑制質膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體,降低了細胞對胱氨酸的獲取,使得GPX4的底物—谷胱甘肽合成受阻,進而引發膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外,另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發鐵死亡。當GPX4基因被敲除后,小鼠會因出現腎衰竭而死亡。

      鐵死亡與腫瘤抑制、神經元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關。從藥物研發的角度出發,我們可以通過促進鐵死亡,以清除有害的癌細胞、病毒感染的細胞等;或者抑制鐵死亡,以保護健康細胞。當然,這一切可能的治療思路都需建立在對鐵死亡機理的理解上。

      德國亥姆霍茲慕尼黑中心的科學家們發現了鐵死亡發生過程中的一個關鍵蛋白—ACSL4,并且找到了能夠有效抑制鐵死亡過程的小分子抑制劑。

      如果說在癌癥混亂的生物學中還有一線希望的話,那就是那些賦予癌細胞生長優勢的特性,往往也會給它們帶來破壞它們的機會。

      斯隆凱特林研究所的細胞生物學家Xuejun Jiang和斯隆凱特林紀念館總裁兼首席執行官Craig Thompson在《PNAS》上發表了一篇新研究論文。他們發現,癌細胞經常表現出新陳代謝的變化,這使得它們很容易受到鐵死亡的影響。鐵死亡通常是由氧化應激引起的,氧自由基和其他腐蝕性化學物質在細胞內積聚,這些化學物質是利用氧氣燃燒燃料獲取能量的副產品。但是許多需要大量能量來生長和分裂的癌細胞已經找到了解決這個問題的方法。Jiang博士說:“基因突變使癌細胞能夠應對氧化應激,使它們對鐵死亡更具抵抗力。另一種說法是,如果沒有這些突變的好處,癌細胞可能對鐵死亡非常敏感?!彼麄兺ㄟ^給小鼠一種組合藥物:一種促進鐵死亡的藥物和一種阻斷突變效果的藥物進行測試。Jiang博士和他的同事研究的特定突變影響PI3K-AKT-mTOR的信號傳遞途徑,它控制新陳代謝。這種途徑的突變是癌癥中最常見的。這很可能反映了這樣一個事實:癌細胞由于其繁殖的速度而增加了代謝需求。AKT-mTOR基因突變是最難治療的腫瘤。研究小組發現,具有這些突變的腫瘤細胞對一種實驗性鐵死亡誘導藥物表現出了很強的抵抗力,這種藥物是給培養皿中生長的細胞注射的。當科學家們把阻斷這種代謝途徑的藥物加入到誘發鐵死亡的藥物中時,癌細胞就死了。接下來,他們測試了在含有這些突變的乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中是否會出現同樣的效果。事實上,這種藥物的聯合作用在小鼠體內導致了幾乎完全的腫瘤破壞。

      Jiang博士說:“這些是我在實驗室的實驗中見過的最顯著的腫瘤退變?!彼麄冞M一步研究證明,突變的PI3K-AKT-mTOR通路保護癌細胞的方式是通過增加一種參與細胞外膜脂質合成的蛋白質的活性來實現的。這些額外的脂質有助于保護細胞免受氧化應激和鐵死亡。阻斷PI3K-AKT-mTOR可阻止脂質合成,并使細胞對鐵死亡重新敏感。

      這項新發現補充了Jiang實驗室先前的工作,先前的研究成果發表在2019年的《Nature》雜志上。在那篇論文中,Jiang博士發現了一些癌癥的突變使得它們對鐵死亡更敏感,即使不服用改變新陳代謝的藥物。關鍵是,許多癌癥都有基因改變,可以利用這些改變引發鐵死亡并殺死癌細胞,這是一種令人期待的癌癥治療新方法。

      十、鐵死亡與腫瘤耐藥

      在腫瘤中誘導鐵死亡,能夠誘導耐藥的癌細胞的死亡,無論是作為單一療法,還是與其他化療藥物或放療聯合使用。xCT和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)是鐵死亡過程的關鍵調控分子。xCT用胞外胱氨酸交換胞內谷氨酸,作為細胞內主要抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)的來源,xCT可抑制脂質過氧化作用,從而抑制鐵死亡。

      Sulfasalazine (SAS)是xCT的抑制劑,也就是一種鐵死亡的誘導劑。SAS處理細胞已被證實能夠有效抑制腫瘤細胞的生長,但是腫瘤細胞也會發展出對包括SAS在內的鐵死亡抑制劑的耐藥。該研究研究的關鍵基因CISD2(基因名CISD2,編碼蛋白NAF-1)的主要功能是將2Fe-2S簇轉移到apo受體蛋白上,并將鐵轉移到線粒體上。而該研究主要就是探索調控CISD2這一基因的表達如何使腫瘤細胞對鐵死亡誘導劑SAS變得敏感。

      首先,研究人員使用SAS處理頭頸癌細胞系,發現各細胞系對SAS的敏感性不同。其中HN10呈現出最耐受,而HN11呈現出最敏感。通過進一步的檢測發現,SAS在HN10和HN11中誘導的GSH的變化無差異,但是脂質過氧化水平HN11細胞系更高,說明SAS在兩株細胞中誘導的鐵死亡程度也不同。

      接下來,研究人員在HN10和HN11兩株細胞中檢測關鍵基因CISD2 (NAF-1)的表達情況,發現對SAS敏感的HN11中NAF-1的表達較不敏感的HN10要少。

      然后,研究人員分別在表達CISD2少的HN11中過表達了CISD2,在表達CISD2多的HN10細胞中敲降了CISD2。結果可想而知,HN11中過表達CISD2后,對SAS誘導的細胞死亡和鐵死亡變得不敏感,而敲出了CISD2的HN10細胞,對SAS的敏感性顯著上升。

      著名的降糖藥Pioglitazone (PGZ)是PPARγ的激動劑,其同時也可以抑制CISD2的活性。研究人員通過PGZ與SAS聯用的方式驗證PGZ是否對SAS有增敏作用。結果顯示PGZ聯用能夠顯著升高細胞對SAS的敏感性,同時升高細胞內鐵死亡的水平。

      最后,研究人員通過體內成瘤實驗,進一步證實了PGZ對SAS的增敏作用。

      至此,研究人員通過干擾某個基因(CISD2)觀察了細胞對鐵死亡誘導劑(SAS)的敏感性變化,闡釋了鐵死亡與腫瘤耐藥的關系。

       

      文獻資料

      [1] Daolin, Tang, Rui, et al. The molecular machinery of regulated cell death[J]. Cell Research, 2019.

      [2] Stockwell B R , José Pedro Friedmann Angeli, Hülya Bayir. Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease[J]. Cell, 2017, 171(2):págs. 273-285.

      [3] Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer.ScienceDirect [引用日期2020-01-12]

       

       

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